Biosimilars

Ein Biosimilar ist ein Arzneimittel, dass einem anderen biologischen Arzneimittel, das bereits in der EU vermarktet wird und dessen Patentschutz abgelaufen ist (dem sogenannten Referenzarzneimittel), sehr ähnlich.

Trotz geringfügiger Variabilität (Mikroheterogenität) auf molekularer Ebene, welche auch bei den Originalprodukten auftritt, muss das Biosimilar hinsichtlich Qualität, biologischer Aktivität, Wirksamkeit und Verträglichkeit dem Referenzprodukt sehr ähnlich sein.

• Biologische Arzneimittel sind große, komplexe Verbindungen (Proteine), die durch lebende Zellen hergestellt werden.
• Diese Zellen sind mit Hilfe der rekombinanten Biotechnologie hergestellt worden.
• Aufgrund der Variabilität der lebenden Zellen und des Herstellungsprozesses weisen biologische Arzneimittel immer ein gewisses Maß an Variabilität auf, auch zwischen Chargen desselben Produkts.
• Auch wenn die potenzielle Immunogenität für alle Biologika ein wichtiger Faktor ist, zeigt die Erfahrung, dass eine erhöhte Immunogenität nach einer Änderung des Herstellungsprozesses eines Biopharmazeutikums oder nach einem Wechsel zwischen einem Referenzprodukt und dessen Biosimilar unwahrscheinlich ist.
• Biologische Arzneimittel werden zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und medizinischen Beschwerden eingesetzt, einschließlich schwerer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Psoriasis sowie lebensbedrohlicher Erkrankungen wie Krebs.

Biosimilars bieten einer großen Anzahl von Patienten eine kostengünstige Therapieoption. Sie können moderne Therapien erschwinglich und für eine größere und wachsende Zahl von Patienten zugänglich machen. Kumulative Einsparungen für die Gesundheitssysteme in der EU und den USA könnten in den nächsten fünf Jahren mehr als 50 Milliarden Euro betragen, wodurch Ressourcen in den Gesundheitssystemen für zukünftige Innovationen freigesetzt werden.

Die Entwicklung von Biosimilars erfordert hochqualifizierte Wissenschaftler

Fresenius Kabi hat eine lange Tradition in der Entwicklung hochwertiger Pharmazeutika. Wir verfügen über die notwendige globale Expertise in der Produktion und Biotechnologie um qualitativ hochwertige Biosimilars zu entwickeln und herzustellen. Die Biosimilars von Fresenius Kabi werden in Europa selbstverständlich gemäß vorgeschriebener GMP-Standards hergestellt.

Die Entwicklung von Biosimilars erfordert ein tiefgreifendes Verständnis des Referenzprodukts. Dies bedingt eine umfangreiche und detaillierte Analyse und Charakterisierung des Referenzprodukts, um seine wichtigsten Eigenschaften zu identifizieren und zu verstehen.

Während die Primärstruktur (Aminosäuresequenz) eines Biosimilars präzise biotechnologisch hergestellt wird, sind andere Merkmale der biologischen Proteinstruktur wie dreidimensionale Faltung, Glykosylierung sowie Ladungsverteilungen je nach Herstellungsprozess variabel. Diese Merkmale eines Biosimilars können sowohl die Bindungseigenschaften an das Zielprotein im Körper als auch die Immunogenität eines Medikaments und damit die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments beeinflussen. Es werden rund 40 verschiedene analytische Verfahren eingesetzt, um etwa 100 verschiedene Arzneimitteleigenschaften auf Vergleichbarkeit zwischen dem Biosimilar-Kandidaten und dem Referenzprodukt zu charakterisieren. Diese Analytik ist der Schlüssel zum Zulassungsprozess von Biosimilars.

Nachdem die Charakterisierung des Referenzproduktes abgeschlossen ist, wird, basierend auf diesen Ergebnissen, der Herstellungsprozess des Biosimilars Schritt für Schritt entwickelt.

• Da Biologika nur von lebenden Zellen produziert werden können, wird mit gentechnologischen Methoden die „Bauanleitung“ des Biosimilars in die Zelle eingeschleust.
• Aufgrund der natürlichen Variabilität bei der Herstellung eines Biologikums, produziert jede der Zellen eine etwas andere Variante. Daher wird in einem aufwendigen Screeningprozess diejenige Zelle identifiziert, welche das Biosimilar mit der höchsten Ähnlichkeit zum Referenzprodukt herstellt.
• Dieser und alle weiteren Schritte werden immer weiter optimiert. Am Ende ergibt sich ein Produktionsprozess der ein, dem Referenzprodukt höchst ähnliches, Biosimilar generiert.

Um ein hochwertiges Endprodukt herzustellen, produziert Fresenius Kabi seine Biosimilars in folgenden Schritten:

• Unter optimalen Bedingungen vermehrt sich die gewählte Zelle in großen Bioreaktoren
• Unerwünschte Proteine und andere Verunreinigungen werden aus der Kultur entfernt
• Das gewonnene Protein wird auf Gleichmäßigkeit in seiner 3D-Struktur und Wirksamkeit analysiert und anschließend gereinigt

Nach der Entwicklung des Herstellungsprozesses werden nicht-klinische und klinische Studien durchgeführt, mit dem Ziel das Biosimilar mit dem Referenzprodukt auf Biosimilarität zu vergleichen.

Biosimilars durchlaufen einen verkürzten Entwicklungspfad

Fresenius Kabi ist sich der Bedeutung von Biosimilars bewusst und setzt sich für eine effektive und sichere Behandlung von Patienten ein. Damit Biosimilars zugelassen werden können, müssen sie von der FDA und der EMA eine Reihe von strengen Tests bestehen. Spezifische Ähnlichkeiten mit dem Referenzprodukt müssen in den folgenden Tests nachgewiesen werden:

Analytische Studien: Nachweis, dass Biosimilars sehr ähnliche molekulare und funktionelle Eigenschaften aufweisen wie das zugelassene Referenzprodukt.

Klinische Studien: Bestätigung der äquivalenten Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik im direkten Vergleich mit dem Referenzprodukt in einer geeigneten Patientenpopulation und sensitiven Indikation.

Biosimilar-Entwicklung

Nachweis, dass das Biosimilar dem Referenzprodukt sehr ähnlich ist.

Bei der Entwicklung von Biosimilars liegt der Schwerpunkt auf der molekularen Charakterisierung und Analyse. Ein maßgeschneidertes klinisches Studienprogramm dient dazu die Biosimilarität zu bestätigen.

Biosimilars durchlaufen einen verkürzten Entwicklungsprozess. Wenn der Nachweis erbracht ist, dass ein Biosimilar dem Referenzprodukt biosimilar, d. h. sehr ähnlich ist, dann ist es wissenschaftlich gerechtfertigt, sich im Rahmen des Zulassungsprozesses auf bestimmte vorhandene Erkenntnisse und Erfahrung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit des Referenzprodukts zu stützen.

Der verkürzte Entwicklungsprozess ermöglicht ein potenziell schnelleres und kostengünstigeres Medikamentenentwicklungsprogramm für ein Biosimilar.

"Die in mehr als 10 Jahren klinischer Erfahrung gewonnenen Erkenntnisse zeigen, dass Biosimilars, die durch die EMA zugelassen sind, in allen ihren zugelassenen Indikationen genauso sicher und wirksam eingesetzt werden können wie andere biologische Arzneimittel." (Zitat EMA)

"Alle von der FDA zugelassenen biologischen Produkte, einschließlich Referenzprodukte und Biosimilarprodukte, werden einer strengen Bewertung unterzogen, damit die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität dieser Produkte sicher sein können.“ (Zitat FDA)

EMA

Durch die Europäische Kommission wurde 2006 das erste Biosimilar zugelassen. In der EU müssen sich Biologika und Biosimilars über die EMA einem stark regulierten und kontrollierten zentralen Verfahren unterwerfen, um zugelassen zu werden. Die Überprüfung durch die EMA führt zu einem wissenschaftlichen Gutachten, das dann an die Europäische Kommission weitergeleitet wird, die letztlich eine EU-weite Zulassung erteilen kann.

Im Rahmen des EMA-Zulassungsverfahrens stützt sich die Entwicklung von Biosimilars im Wesentlichen auf direkte Vergleichsstudien, um die Biosimilarität mit dem Referenzprodukt zu ermitteln. Dabei werden das Biosimilar und das Referenzprodukt direkt miteinander verglichen. Dies geschieht über einen auf jedes Produkt zugeschnittenen, schrittweisen Prozess: Aus den ersten Qualitätsvergleichsstudien (Schritt 1) werden Umfang und Art der im nächsten Entwicklungsschritt erforderlichen nicht-klinischen (Schritt 2) und klinischen Studien (Schritt 3) ermittelt, um potentielle Unterschiede zwischen dem vorgeschlagenen Biosimilar und dem Referenzprodukt auszuschließen.

Das Konzept der Extrapolation bei Biosimilars

Beim Zulassungsprozess eines Biosimilars ist die Extrapolation der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten auf andere Indikationen des Referenzproduktes, für die keine klinische Vergleichbarkeit geprüft wurde, auf Basis der gesamten Datenlage und einer entsprechenden wissenschaftlichen Begründung möglich. Dies bedeutet, dass weniger klinische Studien oder keine Studien mit dem Biosimilar für bestimmte Indikationen durchgeführt werden müssen, was den Zulassungsprozess beschleunigt und den Patienten Zugang zu mehr Behandlungsmöglichkeiten ermöglicht. Die Extrapolation ist jedoch kein automatischer Prozess, sondern unterliegt strengen Auflagen. So muss in den verschiedenen Indikationen der Wirkmechanismus des Wirkstoffs gleich sein. Zudem muss sich aus der Gesamtheit der verfügbaren Daten zur strukturellen und funktionellen Charakterisierung des Biosimilars und klinischen Vergleichbarkeit in einer sensitiven Indikation  mit dem Referenzprodukt, wissenschaftlich schlüssig belegen lassen, dass man von einer sehr ähnlichen Wirksamkeit und Verträglichkeit auch in jeweils extrapolierten Indikationen ausgehen kann. Ein höchst ähnliches Molekül wird sich auch in allen Indikationen und Patientengruppen höchst ähnlich verhalten.

Extrapolation auf andere Indikationen für Biosimilars